Eph-Ephrin, en okonventionell proteinfamilj som kan innehålla prediktiva och prognostiska markörer för bröstcancer
Bakgrund: Eph-receptorer tillhör en proteinfamilj som kallas för tyrosin-kinaser . Eph-receptorer finns ofta överrepresenterade i tumörceller där de påverkar cellernas förmåga att växa och överleva. Eph-receptorn i synnerhet finns ofta i brösttumörer men funktionen är hittills okänd. Det som är intressant med Eph-receptorer är att de, till skillnad från andra tyrosin-kinas gruppmedlemmar, både har den förväntade tumörbildande förmågan (s.k. onkogen) men att de också kan bromsa tumörtillväxten (s.k. tumörsupressor) och därför kallar vi Eph-familjen för ”okonventionell”. Denna paradox kan delvis förklaras av interaktionen mellan Eph-receptorer och andra proteiner, ephriner. Ephrinerna binder till receptorn och kallas därmed för deras ligand. Det finns olika sorters Eph-receptorer och ephriner som levererar sitt budskap, i form av signaler, till tumörcellerna. Signalerna som uppkommer vid Eph-ephrin interaktionen kan vara tumörframkallande eller bromsande beroende på Eph-ephrin konstellationen eller närvaron av andra tyrosin-kinas receptorer. Dessutom är medlemarna i Eph-familjen promiskuösa eftersom en ephrin kan stimulera flera Eph-receptorer och vice versa. Frågeställning: Vad som är relevant i bröstcancer är att trots några Eph familjemedlemmar har visat prognostiskt värde, som till exempel EphA2 och EphB4, är de flesta studier begränsade. Ofta är receptorerna analyserade i frånvaro av liganderna eller i ett litet patientmaterial. Det som behövs är att ta hänsyn till både ligander och receptorer i relation till patientöverlevnad, svar på behandling och relevanta bröstcancermarkörer. Vårapreliminära resultat in vitro tyder på att ephrin-B2 kan vara en tumörsuppressor. Därtill har vi observerat, i ett microarray-dataset, att ett högt ephrinB2-uttryck i tumören kan gynna patienter med både HER2- och ER-positiva tumörer. På grund av komplexiteten i denna proteinfamilj och deras interaktioner, föreslår vi att studera uttrycket av alla Eph familjemedlemmar med Realtids-PCR array-metoden. Vi har tillgång till ett stort bröstcancermaterial med kliniska data angående patientöverlevnad, behandling och kliniska variabler. Vi tänker validera våra resultat i flera oberoende material. Vår hypotes är att en fullständig profil av Eph-ephriner kommer att ha större värde jämfört med enskilda ligander och receptorer. Syftet med det aktuella projektet är att: 1). Identifiera signalvägarna nedström Eph och ephriner som kan förklara deras moleculära mekanismer och en möjlig koppling till tamoxifen resistens. 2). Bestämma det kliniska värdet av Eph och ephriner i bröstcancer med fokus på prediktiv och prognostisk betydelse med hjälp av en Taq Man Real-Tid PCR-array och statistiska metoder och 3). Bekräfta resultaten på proteinnivå med hjälp av immunhistokemi baserad på tillgängligt tumörmaterial (TMA) och med hjälp av offentliga microarray databaser.
Betydelse: Vi kommer att identifiera vilka Eph-familjemedlemmar som kan utgöra en ny källa till prognostiska och terapeutiska markörer i bröstcancer. Vi tror att Eph och ephriner är viktiga för cellrörelse och kan vara viktiga mål för att förhindra metastaser bröstcancer.